毋庸置疑，相比于傳統(tǒng)作業(yè)方式，采用新的、顛覆性的連續(xù)流合成技術(shù)來制備所需的功能分子會(huì)遇到巨大挑戰(zhàn)(尤其是在擴(kuò)大規(guī)模方面)，這當(dāng)然存在保守主義問題，另外由于采用新的連續(xù)流合成技術(shù)，工廠需要進(jìn)行較大的前期投資以及執(zhí)行連續(xù)流開發(fā)任務(wù)所需的學(xué)習(xí)成本及設(shè)備投入。

制藥行業(yè)是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)非常高的行業(yè)，但利潤(rùn)率卻非常可觀，相比之下，農(nóng)化行業(yè)的經(jīng)營(yíng)規(guī)模更大，利潤(rùn)率卻低得多——這是一個(gè)高度復(fù)雜的行業(yè)環(huán)境，成功的主要額外障礙受世界人口多樣化且不斷增加、氣候變化、意外疾病和真菌爆發(fā)的影響，因此，盡管該行業(yè)運(yùn)行成熟，但將產(chǎn)品快速推向市場(chǎng)以及更大的靈活性將成為市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的有利因素，以可持續(xù)方式不斷擴(kuò)大規(guī)模、具有成本效益的生產(chǎn)能力該行業(yè)的巨大需求。為了保持競(jìng)爭(zhēng)力和盈利能力，是維持現(xiàn)狀還是投資新的、具有顛覆性的技術(shù)，這是個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題。

1 為何使用連續(xù)流技術(shù)

過去十年來，連續(xù)流技術(shù)領(lǐng)域的研究強(qiáng)度不斷增加，實(shí)現(xiàn)了相當(dāng)大的工藝改進(jìn)，特別是對(duì)放熱反應(yīng)的處理，更好地控制高/低溫和壓力，有機(jī)金屬化合物和其他潛在危險(xiǎn)或有毒中間體的處理等方面。另外，在過程控制方面(與間歇方式相比)具有獨(dú)特的靈活性，且因其反應(yīng)體積小，反應(yīng)物積累量少，反應(yīng)易中止，在過程安全方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，通過過程強(qiáng)化、反應(yīng)縮短和實(shí)現(xiàn)綠色化學(xué)方面進(jìn)行改進(jìn)也是連續(xù)流技術(shù)的明顯優(yōu)勢(shì)。

實(shí)施連續(xù)流技術(shù)的障礙主要在于投資成本和設(shè)備的專業(yè)化。當(dāng)考慮將完善的間歇工藝轉(zhuǎn)移到流動(dòng)設(shè)備中時(shí)，這些問題尤其明顯，因此，這里強(qiáng)調(diào)需要在開發(fā)階段計(jì)劃的早期就應(yīng)考慮連續(xù)流技術(shù)。與間歇釜式相比，還有一個(gè)關(guān)鍵因素是運(yùn)營(yíng)經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，特別是組織對(duì)顛覆性變革的接受能力。在技術(shù)的層面上，學(xué)術(shù)界對(duì)連續(xù)流技術(shù)的主要關(guān)注點(diǎn)在于反應(yīng)，鑒于許多產(chǎn)品的分子復(fù)雜性和相關(guān)固態(tài)特性的增加，連續(xù)流技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用中也面臨著諸多問題。我公司經(jīng)過不斷的研發(fā)投入和應(yīng)用，目前已解決了除常規(guī)方式外的高粘度液體，懸浮液，低壓氣體等的進(jìn)料問題，以及反應(yīng)生成固體、氣體尾氣循環(huán)利用等諸多問題，將連續(xù)流技術(shù)的應(yīng)用范圍進(jìn)一步拓展。

過去，實(shí)驗(yàn)室或中試工廠與大生產(chǎn)之間的轉(zhuǎn)移過程經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)定制連續(xù)反應(yīng)器的設(shè)計(jì)，但該設(shè)備在其他工藝中可能無法使用，從而造成資源浪費(fèi)。為了解決此問題，我公司的連續(xù)流技術(shù)設(shè)備采用標(biāo)準(zhǔn)化的單元模塊制造，這樣不但降低了項(xiàng)目成本和交貨時(shí)間，還可以根據(jù)化學(xué)工藝的需要實(shí)現(xiàn)多用途應(yīng)用。

2 連續(xù)流技術(shù)在農(nóng)化行業(yè)中勢(shì)頭強(qiáng)勁

下面摘錄幾則文獻(xiàn)中報(bào)道的示例，示例中的化合物均為已商業(yè)化的，意在重點(diǎn)顯示該技術(shù)的應(yīng)用如何影響農(nóng)用化學(xué)品的化學(xué)過程(特別是在研發(fā)的早期階段)，與傳統(tǒng)的間歇式相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)，無論是安全、質(zhì)量或通量。連續(xù)流技術(shù)對(duì)業(yè)務(wù)的價(jià)值是顯而易見的，隨著研發(fā)的深入，文獻(xiàn)中報(bào)道的示例數(shù)量無疑將在農(nóng)化行業(yè)中繼續(xù)增加。

2.1 惡霉靈

對(duì)各個(gè)步驟進(jìn)行優(yōu)化后，擴(kuò)大規(guī)模的反應(yīng)器配置僅在3.5小時(shí)內(nèi)就生產(chǎn)出了1.7kg純度高達(dá) 99% 的最終產(chǎn)品。產(chǎn)品提取過程和后處理中使用的所有溶劑都很容易回收。使用四個(gè)計(jì)量泵驅(qū)動(dòng)流股通過哈氏合金鋼盤管和三個(gè)T形混合器(圖1)。據(jù)報(bào)道，優(yōu)化的流程可以減少反應(yīng)時(shí)間并顯著減少副反應(yīng)。

圖1 惡霉靈(3-羥基-5-甲基異惡唑)的連續(xù)流合成

2.2 啶酰菌胺

巴斯夫于2003年推出的一種對(duì)琥珀酸脫氫酶具有抑制活性的強(qiáng)效殺菌劑啶酰菌胺(2-氯-N-(4-氯聯(lián)苯-2-基)煙酰胺)成為連續(xù)流合成技術(shù)的關(guān)注焦點(diǎn)。

Kappe 的早期工作報(bào)告了連續(xù)流技術(shù)生產(chǎn)啶酰菌胺的兩個(gè)關(guān)鍵步驟。第一個(gè)涉及氯-2-硝基苯與4-氯苯基硼酸在 160 ℃ 下在流動(dòng)盤管內(nèi)的高溫Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)反應(yīng)，并在用 QuadraPure 硫脲 (QPTU) 淬滅后，隨后通過加氫反應(yīng)器選擇性還原硝基，總收率77%。。獲得啶酰菌胺的最終酰胺偶聯(lián)步驟是已知的。

圖2 啶酰菌胺的流程合成

最近，挪威卑爾根大學(xué)的一個(gè)研究小組報(bào)告稱，使用適合在多噴射振蕩盤 (MJOD) 連續(xù)流反應(yīng)器平臺(tái)上運(yùn)行的類似反應(yīng)序列，啶酰菌胺的產(chǎn)量約為 8.4 克/小時(shí)，三個(gè)步驟的總體產(chǎn)率為 42%。在該路線中，使用了低溫 (80℃)Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)，然后用硼化鈷還原，將硝基轉(zhuǎn)化為胺基。最終的偶聯(lián)是通過使用SOCl2 原位形成亞氨基砜，然后與 2-氯吡啶-3-羧酸縮合來完成的。該路線中中間后處理的半連續(xù)性質(zhì)需要在放大之前進(jìn)行開發(fā)，盡管如此，利用 MJOD 中的機(jī)械振蕩處理固體硼化鈷的能力是該工藝的一個(gè)非常有吸引力的特點(diǎn)。

2.3 生長(zhǎng)素模擬物

2017年，Baxendale報(bào)道了一種簡(jiǎn)潔且可規(guī)模化的連續(xù)流合成技術(shù)用于生長(zhǎng)素模擬物的吲哚羧酸鹽衍生物類除草劑。特別值得注意的是 6-(三氟甲基)-1H-吲哚-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化到1,3,6-惡二唑啉酮衍生物的過程完全精簡(jiǎn)，并通過使用裝有 Quadrapure 磺酸樹脂 (QPSA) 的最終凈化柱，以優(yōu)異的收率和純度得到1,3,6-惡二唑啉酮衍生物。

圖3 生長(zhǎng)素模擬物的流程合成

2.4 噻唑衍生物的多步連續(xù)流制備

噻唑衍生物的連續(xù)匯聚多步制備方法，使連續(xù)流技術(shù)再次成為經(jīng)典間歇工藝的明顯替代方案。在這種類型的制備中，小規(guī)模的間歇釜式制備是可能的，但大生產(chǎn)過程中的危險(xiǎn)確無法克服，因此此類反應(yīng)更適和用連續(xù)流技術(shù)。

圖4 多步流程合成O-甲基肟取代的噻唑

上述方案描述了單個(gè)甲基肟取代的噻唑的制備，但顯然可以根據(jù)輸入不同的異硫氰酸酯進(jìn)行化合物庫(kù)的制備。對(duì)肟溴化步驟進(jìn)行有用的在線核磁共振監(jiān)測(cè)也有助于反應(yīng)的理解和優(yōu)化。這種合成方式有力地說明了在線生成危險(xiǎn)物質(zhì)并在下一個(gè)合成階段快速消耗它們以降低產(chǎn)品的分解，從而更好地生產(chǎn)產(chǎn)品。這項(xiàng)工作的其他重要信息涉及連續(xù)流技術(shù)制備程序的穩(wěn)健性、安全性的提高、平臺(tái)重新配置的靈活性以及實(shí)現(xiàn)的整體節(jié)省勞動(dòng)力的改進(jìn)。

總之，成功利用連續(xù)流技術(shù)需要一個(gè)由化學(xué)家、工藝工程師和專家支持組成的團(tuán)隊(duì)，其最終過程的附加值是明確的，并且收益與傳統(tǒng)的間歇釜式相比，無論是安全性、質(zhì)量還是通量，都是顯而易見的。這需要在開發(fā)早期就探討連續(xù)流技術(shù)的應(yīng)用可行性，以識(shí)別并提出令人信服的連續(xù)流技術(shù)方案。連續(xù)流技術(shù)對(duì)于行業(yè)的價(jià)值是顯而易見的，隨著行業(yè)對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇的觀念不斷變化，以及對(duì)連續(xù)流技術(shù)的加深理解和認(rèn)識(shí)，預(yù)計(jì)未來制造業(yè)中采用連續(xù)流技術(shù)的裝置將會(huì)不斷增加。且在研發(fā)過程的早期采用這些方法無疑也將促進(jìn)和提高所有分子合成工作環(huán)境的連續(xù)性，并有助于促進(jìn)創(chuàng)新和創(chuàng)造力。